一文读懂 黑色素瘤的（新）常规治疗

荷兰药理学审计数据分析所的 van Zeijl 近期对癌症的（取而代之）专门设计病人同步进行了系统综述，文章发表格在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于癌症，其愈演愈烈部将仍近年来激增，在此之前 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年共存部将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年共存部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，疗程仍是病人的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用疗程都很难实质性提较高共存部将，必须借助专门设计病人伎俩。

系统核酸病人和免疫细胞膜疗法已被猜测直接，数据分析成果检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可切掉癌症的就其 II/III 期药理学，以风险评估（取而代之）专门设计病人对较持续性癌症的。

专门设计病人

专门设计病人的药理学主要集里面在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存部将 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，以外药理学针对较持续性 II 期病患或 IV 期病患。病人方式都有转化学治疗、免疫细胞膜病人、介导、抗病毒、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 促病毒（参考上图 1）。

上图 1 癌症系统病人的发展

1． 转化学治疗

尽管催转化部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性癌症的规格病人方案，里面位共存为 5.6～11 年底。由于既往数据分析样本量比较大，DTIC 和 MTIC 的还有待实质性数据分析。

2． 免疫细胞膜病人

免疫细胞膜疗法是通过作用于病患免疫细胞膜系统、增强免疫细胞膜转发来对促癌症，运用于前景很好。由于癌症是免疫细胞膜原性最弱的癌症之一，近数十年该领域数据分析尤其， 1995 年介导 a（IFNa）被批准后用作专门设计病人，2011 年开始免疫细胞膜安全地促病毒逐渐兴起，这些免疫细胞膜疗法有更较高的催转化部将、更长的无病共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 介导

IFNa 病人晚期癌症的效果并未得到猜测，FDA 批准后 IFNa 用作专门设计病人是基于 1995 美国东部协作组的一项随机解读 检验（RCT），该检验辨识较高静脉注射 IFNa 必需延至无复发共存（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相对比较大（n = 280）且数据分析辨识药物性刺激性很强。之前的 RCTs 和其他数据分析都未能猜测 IFNa 能延至远期无移到共存（DMFS）和 OS。

该药物依赖于争议的另一个因素就是其严重的性刺激性作用严重降低了病患的共存质量。未来数据分析理应致力于识别受益于 IFN 病人的亚组人群，以不致无得益人群接受有可能才会的病人。在此之前发掘出聚乙二醇（IFN-a-2b）看来能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型病患的 RFS 和 DMFS。

表格 1 正在同步进行或已顺利进行的较持续性癌症专门设计病人的 III 期药理学

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b解读辨别性数据分析站起OS, RFS, QoL, 性刺激性情况下R顺利进行时长20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹类药物

解读1年较高静脉注射分拆IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 性刺激性

情况下

C

顺利进行时长

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

执行

3 年伊匹类药物

解读

临床实验

站起

OS, RFS, QoL, 性刺激性

情况下

F

顺利进行时长

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母类药物

解读

1 年较高静脉注射分拆 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 性刺激性

情况下

R

顺利进行时长

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

执行

1 年帕母类药物

解读

临床实验

站起

OS, RFS

情况下

R

顺利进行时长

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹类药物和临床实验匹配纳武类药物

解读

1 年纳武类药物和临床实验匹配伊匹类药物

站起

OS, RFS

情况下

C

顺利进行时长

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

解读

临床实验

站起

OS, RFS, QoL, 安全性

情况下

C

顺利进行时长

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

执行

1 年约达拉菲尼或曲美替尼

解读

临床实验

站起

OS, RFS, 安全性

情况下

C

顺利进行时长

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利进行，PEG-聚乙二醇转化，IFN-介导，

OS-总共存，RFS-无复发共存，QoL-共存病人

2) 抗病毒

癌症抗病毒可游离适度的免疫细胞膜催转化以阻拦移到。癌症细胞膜表格约达多种并不相同的就其促原，最平庸的抗病毒是能包含所有就其促原均需促原递呈细胞膜（APC）识别并游离充分的免疫细胞膜转发。早期促原异质性和游离的免疫细胞膜抑制相对较弱，此时抗病毒有可能更好地起到作用。

透过自体细胞膜产生的抗病毒是典型的个体转化病人，但制备这些抗病毒用时很长，这给同种当是抗病毒的运用于留下了空间。既往药理学辨识在此之前的同种当是抗病毒的欠佳，有些甚至有可能有毒，而自体抗病毒前景很好，2014 年 Wilgenhof 等透过自体轴突状细胞膜（DC）病人 III/IV 期术后病患，6.4 年里面位随访期之前有 1/3 病患无病共存且超过 50% 的病患存活。

3) 促 CTLA-4 促体

细胞膜性刺激性 T 细胞膜就其促原 4（CTLA-4）是免疫细胞膜安全地介导促病毒，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞膜功能，进而削弱病患自身的免疫细胞膜催转化。伊匹类药物可以阻碍 CTLA-4 作用，促进 T 细胞膜活转化和再生。药理学医师必需警惕伊匹类药物的类药物，最相似的不良催转化都有病症、结肠炎、生理系统副催转化（如输卵管机能大不如前、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反理应和重度疲倦。

2010～2011 年两项实证 III 期 RCTs 均辨识伊匹类药物显著提较高 III-IV 期病患里面位 OS，28.5% 的病患疾病得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹类药物用作 III 和 IV 期必切掉癌症病患的病人。在此之前有数项药理学仍在同步进行，以数据分析并不相同静脉注射伊匹类药物针对并不相同仍须病患的。

4) 促 PD-1 促体

程序性死亡上皮细胞-1（PD-1）与 CTLA-4 十分相似，也是细胞膜表格面的 T 细胞膜共抑制介导。正常组织里面 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后必需抑制过多的免疫细胞膜转发，维持免疫细胞膜耐受。癌症细胞膜表格约达 PD-L1 必需抑制 T 细胞膜活转化和再生，促 PD-1 促体必需阻碍这一作用。

相比伊匹类药物，促 PD-1 促体的类药物较少愈演愈烈但性刺激性相当，主要的类药物都有病症、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、生理疾病、肾炎、肾功能大不如前以及过敏反理应、瘙痒症等皮肤性刺激性催转化。

2015 年 EMA 批准后促 PD-1 促体纳武类药物和帕母类药物用作病人必切掉的 IIIc 和 IV 期癌症，次年 FDA 批准后联合运用于纳武类药物和伊匹类药物病人晚期癌症。数据分析猜测纳武类药物显著提较高 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后领域专家开展了数项就其药理学比较促 PD-1 促体与促 CTLA-4 促体或 IFNa 的，以及促 PD-1 促体用作可切掉晚期癌症病患的，在此之前检验仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 促病毒

约 50% 的癌症病患依赖于 BRAF 突变，突变与日照有关。作用于的脂类激酶 BRAF 通过作用于丝裂原活转化上皮细胞激酶（MAPK）渠道在细胞膜再生里面起到重要作用，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的半胱氨酸激酶。

数据分析辨识 BRAF 促病毒威罗菲尼和约达拉菲尼必需诱发 III-IV 期 BRAF 突变的病患产生强烈的转发，但 6～8 年底后病患才会出现耐药和疾病进展，这种耐药以外是由于 BRAF 再作用于或 MEK 突变（参考上图 2）。

联合运用于 BRAF 促病毒和 MEK 促病毒必需延至 PFS 和 OS，增加催转化部将。相似的药物副催转化都有关节痛、疲倦、脱发、恶心和病症，BRAF 促病毒还能诱发肤损害，如过敏反理应、光敏、过多对角，甚至皮肤。

上图 2 BRAF 促病毒愈演愈烈耐药的基本原理

取而代之专门设计病人

取而代之专门设计病人不仅能改善实体的高血压，还能提较高疗程切掉部将和局部控制部将，其必需通过监测催转化和术后病理同步进行风险评估，对取而代之专门设计病人不转发的病患可以改用更合适的执行。较持续性癌症的取而代之专门设计病人还处在早期过渡期，以免疫细胞膜病人为主，都有介导、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 促病毒、T-VEC，就其药理学仍在同步进行里面。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准后用作病人晚期癌症。T-VEC 必需在细胞膜里面复制并性刺激这些细胞膜产生粒细胞膜-上皮细胞膜平野性刺激因子（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）专门设计病人在晚期癌症的很好引发了尤其的关切，大家都在翘首期待 III 期药理学的验证结果，鉴于前期检验辨别到的不良惨案严重影响病患生活质量，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存质量的风险评估。

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编辑： 汪宇慧